Die größtenteils weiblichen Schülerinnen sind
zudem in die schönen Vampire verschossen, was es der Hauptfigur Yuki Cross nicht
gerade leicht macht, die Vampire davon abzuhalten,
das Blut der Mädchen zu genießen.
Sie selbst ist auch nur ein Mensch,
wurde jedoch im Alter von 5 Jahren von einem Vampir angegriffen
und von Kaname Kuran, einem reinblütigem Vampir, gerettet.
Als reinblütiger Vampir zählt dieser zum vampirischen Adel
und blickt auf Level E -Vampire
(Vampire die sich nicht mehr unter Kontrolle haben und wie wilde Tiere leben)
herab.
Er bringt Yuki zum Direktor der Schule, welcher sie adoptiert. 

Vier Jahre später wird auch Zero Kiryu mit aufgenommen.
Er ist der Sohn einer Vampirjägerfamilie,
deren Mitglieder mit Ausnahme von Zero
und seinem Zwillingsbruder Ichiru
von der Vampirin Shizuka Hio getötet wurden.
Zero selbst ist von den Gedanken besessen,
Rache an diesem Vampir zu nehmen.

Yuki und Zero sind die "Guardians" der Schule,
die dafür sorgen, dass niemand von der Day Class
vom Geheimnis derNight Class erfährt.
Die nichtsahnenden Mädchen der Day Class
himmeln die getarnten Vampire jeden Tag an
und schleichen sich nachts hinaus,
um die Eliteschüler zu sehen.
Weil dies als gefährlich gilt, verhindern die beiden Guardians
und Vertrauensschüler der Academy jeden Nahkontakt zwischen
den Day Class- und Night Class-Schülern.

Doch obwohl Zero einen starken Groll gegen Vampire hegt
muss er feststellen,
dass er sich durch einen Biss von Shizuka langsam ebenfalls
in einen Vampir verwandelt.
In ihm steigt der Durst nach Blut so weit an,
dass Yuki zu seinem ersten Opfer wird.
Dies bekommen jedoch nur sie,
der Direktor und Kaname mit.
Yuki, die eine enge Freundschaft zu Zero aufgebaut hat,
entscheidet sich, Zero von ihrem Blut saugen zu lassen,
da er die Bluttabletten, welche die anderen Vampire erfunden haben
und als Ersatz zu sich nehmen,
nicht vertragen kann.
Allerdings verwandelt sich Zero nicht in einen Vampir wie Kaname,
stattdessen droht ihm,
da er ursprünglich einmal ein Mensch war,
die Gefahr zu einem Level E -Vampir werden.

Um diese Verwandlung zu verhindern,
muss er das Blut eines Reinblüters bzw.
eigentlich das Blut des Reinblüters trinken, der ihn verwandelt hat.
Da dieser Reinblüter getötet wurde birgt das einige Probleme.
Irgendwann im Laufe der Handlung entsteht ein großer Konflikt
zwischen Zero und Kaname,
an dessen Ende Kaname sein Blut anbietet,
um Zero damit bestechlich zu machen.
Dadurch lebt Zero als Level D -Vampir weiter.

Einer der Verwandten von Kaname ersteht wieder auf
und seine Seele wird in Shikis Köper verplanzt.
Der auferstandene Rido will Kaname töten und Yuki entführen.
Es stellt sich heraus, dass Kaname und Yuki Geschwister sind
und Yuki größtenteils deshalb geboren wurde,
um Kanames Frau zu werden.
Sie wurde zum eigenen Schutz von ihrer Mutter mit aller
Kraft in einen Menschen verwandelt.
Beide Eltern starben im Kampf gegen Rido,
der Yukis Mutter liebte
und ihr den ersten Sohn – vermutlich Kaname – nahm.
Yuki leidet sehr unter ihrem Gedächtnisverlust
und steht kurz vorm Tod.
Sie kann nur gerettet werden,
indem sie wieder in ein Vampir verwandelt wird.
Dieser Möglichkeit geht Kaname nach
und sie erlangt ihr Gedächtnis zurück.
Zero sieht die beiden als Vampire
und will sie töten, doch Yuki schreit ihn an,
dass sie und Kaname Geschwister seien.
Daraufhin fällt sie in Ohnmacht und Kaname deutet an,
nicht ihr Bruder zu sein.

Zero, gestärkt durch das Blut der beiden Reinblüter,
wird gefangen genommen und als gefährlich eingestuft.
Sein Bruder kommt hinzu und sagt ihm,
das Zero ihn „aussaugen“ solle.
Trotz starker Einwände seitens Zeros ist er schließlich doch
gezwungen seinen Bruder zu töten,
was ihn aber so viel Stärke verleiht,
dass er Rido töten kann.
Im Anschluss stehen sich Zero und Yuki gegenüber.
Sie hält die veränderte Artemis in der Hand,
er richtet seine Pistole auf sie
und sie äußert mit den letzten Worten,
dass sie noch nicht sterben wolle.